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在本文中，我们描述了灵活的竞争风险回归模型。回归模型被指定为转移概率，也就是竞争性风险设置中的累积发生率。该模型包含Fine和Gray（1999）的模型作为一个特例。这可以用来对次分布危险的比例假设做拟合度测试（Scheike和Zhang 2008）。还可以为预测的累积发病率曲线构建置信区间。我们将这些方法应用于Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据，其中竞争风险是疾病复发和没有复发的死亡。
工作实例：滤泡细胞淋巴瘤研究
我们考虑Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据。该数据集由541名疾病早期的滤泡细胞淋巴瘤（I或II）患者组成，并接受单纯放疗（化疗=0）或放疗和化疗的联合治疗（化疗=1）。疾病复发或无反应和缓解期死亡是两个竞争风险。患者的年龄（年龄：平均=57，sd=14）和血红蛋白水平（hgb：平均=138，sd=15）也被记录。随访时间的中位数是5.5年。首先我们读取数据，计算死亡原因指标并对协变量进行编码。
-
-
R> table(cause)
-
cause
-
0
1
2
-
193
272
76
-
R> stage <- as.numeric(clinstg ==
2)
-
R> chemo <- as.numeric(ch ==
"Y")
-
R> times
1 <- sort(unique(time[cause ==
1]))
有272个（无治疗反应或复发）因疾病引起的事件，76个竞争性风险事件（无复发的死亡）和193个删减的个体。事件时间用dftime表示。变量times1给出了原因为 "1 "的事件时间。我们首先估计非参数累积发病率曲线进行比较。
我们指定事件时间并删减变量为cause == 0。回归模型只包含一个截距项（+1）。cause变量给出了与不同事件相关的原因。cause= 1指定我们考虑类型1的事件。计算/基于估计值的时间可以由参数times = times1给出。
图1（a）显示了估计的两种原因的累积发生率曲线。在图1（b）中，我们构建95%的置信区间（虚线）和95%的置信带。
-
-
risk(Surv(dftime, cause ==
0) ~ +
1,
-
causeS =
1, n.sim =
5000, cens.code =
0, model =
"additive")
图1
-
R> fit <- cum(
time, cause, group)
-
R> plot(
fit)
子分布危险法和直接二项式模型法都是基于反概率的删减加权技术。在应用这种权重时，关键是删减权重的估计不能有偏差，否则累积发病率曲线的估计也可能有偏差。
在这个例子中，我们发现删减分布明显取决于协变量血红蛋白、阶段和化疗，并可以由Cox的回归模型很好地描述。Cox模型的拟合是通过累积残差来验证的，进一步的细节见Martinussen和Scheike（2006）。因此，对剔除权重使用简单的KaplanMeier估计可能会导致严重的偏差估计。因此，我们在调用中加入了cens.model = "cox "的选项，这就使用了Cox模型中竞争风险模型的所有协变量作为剔除权数。一般来说，反概率删减权重的回归模型可以用来提高效率（Scheike等人，2008）。
现在我们来拟合模型
我们首先拟合一个一般比例模型，允许所有协变量具有时变效应。在下面的调用中，只有模型（6）中的协变量x被定义。模型（6）中的协变量z是由一个const操作符指定的。
-
summary(outf)
-
OUTPUT:
-
Competing
risks
Model
-
Test
for
nonparametric
terms
-
Test
for
non-significant
effects
-
Supremum-test of significance p-value H_0:
B(t)=0
-
(Intercept)
3.29
0.0150
-
stage
5.08
0.0000
-
age
4.12
0.0002
-
chemo
2.79
0.0558
-
hgb
1.16
0.8890
-
Test
for
time
invariant
effects
-
Kolmogorov-Smirnov
test
p-value
H_0:constant
effect
-
(Intercept)
8.6200
0.0100
-
stage
1.0400
0.0682
-
age
0.0900
0.0068
-
chemo
1.7200
0.0004
-
hgb
0.0127
0.5040
-
Cramer
von
Mises
test
p-value
H_0:constant
effect
-
(Intercept)
3.69e+01
0.0170
-
stage
2.52e+00
0.0010
-
age
4.26e-03
0.0014
-
chemo
1.50e+00
0.0900
-
hgb
2.64e-04
0.4220
基于非参数检验的显著性检验显示，在非参数模型中，阶段和年龄是显著的，化疗是较显著的（p = 0.056），血红蛋白是不显著的（p = 0.889）。
图2
绘制估计的回归系数αj (t)及其95%的置信带，并分别绘制常数效应的观察检验过程和空值下的模拟检验过程。
R> plot(outf, score = 1)
图2显示了这些效应并不随时间变化而变化，在早期的时间段内效应相当明显。95%的指向性置信区间，以及95%的置信区间。
图3显示了相关的检验过程，用于决定时变效应是否具有显著的时变性，或者是否可以接受H0 : αj (t) = βj。这些图的摘要在输出中给出，我们看到阶段和化疗显然是时变的，因此与Fine-Gray模型不一致。Kolmogorov-Smirnov和Cramer von Mises检验统计数字对检验过程的两种不同总结是一致的，总的结论是三个变量都没有比例的Cox类型效应。我们看到血红蛋白被常数很好地描述，因此我们考虑用血红蛋白具有常数效应，其余协变量具有时变效应的模型。
图3
-
-
R>
summary(outf1)
-
OUTPUT:
-
Competing
risks
Model
-
Test
for
nonparametric
terms
-
Test
for
non-significant
effects
-
Supremum-test of significance p-value H_0:
B(t)=0
-
(Intercept)
5.46
0
-
stage
5.18
0
age
4.20
0
-
chemo
3.89
0
-
Test
for
time
invariant
effects
-
Kolmogorov-Smirnov
test
p-value
H_0:constant
effect
-
(Intercept)
10.100
0.000
-
stage
1.190
0.048
-
age
0.101
0.004
-
chemo
1.860
0.000
-
Cramer
von
Mises
test
p-value
H_0:constant
effect
-
(Intercept)
79.90000
0.000
-
stage
1.84000
0.006
-
age
0.00583
0.000
-
chemo
2.53000
0.000
-
Parametric terms :
-
Coef.
SE
Robust
SE
z
P-val
-
const(hgb)
0.00195
0.00401
0.00401
0.486
0.627
-
-
-
Competing
risks
Model
-
Test
for
nonparametric
terms
-
Test
for
non-significant
effects
-
Supremum-test of significance p-value H_0:
B(t)=0
-
(Intercept)
6.32
0
-
Test
for
time
invariant
effects
-
Kolmogorov-Smirnov
test
p-value
H_0:constant
effect
-
(Intercept)
1.93
0
-
Cramer
von
Mises
test
p-value
H_0:constant
effect
-
(Intercept)
14.3
0
-
Parametric terms :
-
Coef.
SE
Robust
SE
z
P-val
-
const(stage)
0.45200
0.13500
0.13500
3.340
0.000838
-
const(age)
0.01450
0.00459
0.00459
3.150
0.001610
-
const(chemo)
-0.37600
0.18800
0.18800
-2.000
0.045800
-
const(hgb)
0.00249
0.00401
0.00401
0.622
0.534000
我们注意到，血红蛋白的影响与更合适模型（如上图所示）的影响几乎相等。但由于模型中其他协变量的不适合，估计值可能有严重的偏差，因此可能误导了数据的重要特征。最后，我们将FG模型的预测与半参数模型的预测进行比较，后者对效应的描述更为详细。我们考虑对下面由新数据分配定义的两种不同的病人进行预测。患者类型I：疾病I期（阶段=0），40岁，没有化疗治疗（化疗=0），患者类型II：疾病II期（阶段=1），60岁，放疗加化疗联合治疗（化疗=1）。
-
R> newdata <-
data.frame(stage = c(0, 1), age = c(40, 60), chemo = c(0, 1),
-
+ hgb = c(
138,
138))
-
R> predict(out, newdata)
为了指定计算预测的数据，我们可以指定一个newdata参数。
基于该模型的预测可能不是单调的。我们绘制了没有点状置信区间（se = 0）和没有置信带（uniform = 0）的预测。图4（a）中的预测是基于灵活的模型，而图4（b）中的预测是基于FG模型的。I型和II型病人的复发累积发生率曲线分别用实线和虚线表示。图5（a）比较了基于灵活模型和FG模型对I型患者的预测结果。同样地，图5（b）比较了对II型病人的预测。两个预测值周围的断线代表了基于灵活模型的置信区。
图4
-
R> par(mfrow = c(
1,
2))
-
R> plot(f
1, se =
0, uniform =
1, col =
1, lty =
1
-
R> plot(fg, new =
0, se =
0, uniform =
0, col =
2, lty =
2,
较高的疾病阶段、较高的年龄和联合治疗会导致较高的累积发病率，其影响在时间段的早期更为明显（图4（a）和图2）。另一方面，化疗在时间段的最初增加了累积发病率，随后降低了发病率（图4（a）和图2）。图5显示，FG模型不能准确地模拟时变效应。尽管有这些差异，在这种情况下，总体预测有些类似，特别是当考虑到估计的不确定性。然而，协变量的时变行为显然是重要的。
图5
4. 讨论
本文实现了累积发病率曲线的灵活竞争风险回归模型，可以详细分析协变量效应如何预测累积发病率，并允许协变量的时间变化效应。可以检查较简单的模型的拟合度，同时可以产生带有置信区间和置信带的预测结果，这对研究人员很有用。
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转载：https://blog.csdn.net/qq_19600291/article/details/116500105